【康方天成PD-1招募1】AK105治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的多中心、开放、单臂、I/II期临床研究

1.  试验药物简介

抗PD-1抗体(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是康方天成研发的AK105。

本试验的适应症是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

2.      试验目的

主要目的：评价AK105治疗复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤活性，受试者安全性和耐受性

次要目的：评价AK105在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤受试者中的药代动力学特征和受试者免疫原性

探索性目的：评价复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中PD-L1的表达及其他潜在生物标志物与AK105抗肿瘤活性的关系

3.       试验设计

试验分类：  安全性和有效性

试验分期：  其他

设计类型：  单臂试验

随机化：       非随机化

盲法：           开放

试验范围：  国内试验

试验人数：    80人

4.       入选标准

1  签署书面知情同意书。受试者必须按照主管部门和研究机构的指南签署IRB/IEC批准的书面知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的部分内容）之前签署。  受试者必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求；

2  入组时年龄≥ 18岁；

3  东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1；

4  预期生存期≥ 3个月；

5  经组织病理学确诊为cHL （组织病理学确诊是根据入组前3年内肿瘤组织病理标本，如果超过3年需要在研究中心重新做活检确诊）；

6  受试者必须是复发（最近治疗后确认出现疾病进展）或难治性（最近治疗后未能获得完全缓解或部分缓解）的cHL，并且符合且须符合下列任一标准： a）挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展的受试者； b）对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR；或者疗程≥4周期未达CR；如最佳疗效或结束原因为PD，则疗程数不作要求。对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗；

7  必须至少有一个可测量病灶（根据Lugano 2014评效标准定义）, 可测量病灶定义为：淋巴结病变在CT横断面影像中的最长径>1.5 cm；或结外病灶的最长径>1.0cm；并且FDG-PET阳性病变；

8  通过以下要求确定良好的器官功能： a) 血液学（开始研究治疗前2周内未输血或持续生长因子支持治疗，由研究者判定）： i. 中性粒细胞绝对值（ANC）≥ 1.0 ×109/L (1000/mm3)； ii. 血小板计数≥ 75 × 109/L (75,000/mm3)；iii. 在首次给药前 2 周内血红蛋白≥ 8.0 g/dL。 b) 肾脏： i. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN c) 肝脏： i. TBIL ≤ 1.5 × ULN；ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN。 d) 凝血： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）；

9  有怀孕可能的妇女必须在首次用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的 120 天内持续使用这种避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与主治医生讨论。周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下 12 个月无月经）。 b) 高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。可接受的避孕方法如表 5所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠

10  如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须在接受研究药物末次给药后的第 1 天至第 120 天采取有效的避孕方法。强烈建议男性受试者的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。高效避孕方法有屏障避孕法（男用避孕套   杀精剂  铜质 T 形宫内节育器  释放左炔诺孕酮的宫内节育器（如曼月乐））激素避孕法（埋植剂  激素注射  结合避孕药迷你避孕药  避孕贴）。

5. 排除标准

1  结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤或灰区淋巴瘤；

2  中枢神经系统淋巴瘤侵犯；

3  在AK105首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械；

4  同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期；

5  在 AK105 首次给药前4周内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等），AK105首次给药前6周内接受最后一剂亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；

6  既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）；

7  入组前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳房原位癌；

8  患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或既往2年内的该病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发；

9  活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）；

10  在AK105首次给药前14天内需要使用糖皮质激素（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部使用类固醇和剂量＞10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。 b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 c) 糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药）；

11  已知HIV检测阳性病史或已知患有AIDS病史；

12  已知原发性免疫缺陷病史；

13  已知患有活动性肺结核；

14  已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；

15  在AK105首次给药前90天内进行过自体造血干细胞移植；

16  入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史；

17  已知有间质性肺病的病史；

18  未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究；

 19  在 AK105首次给药前的 30 天内（由研究者决定）进行重大外科手术，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 小时之前完成；

20  伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水的受试者；

21  需接受全身治疗的活动性感染；

22  未得到控制的并发疾病，包括但不限于持续性或活动性感染、症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或损害受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况；

23  既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v4.03 0级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。对于患有≤ 2 级神经病变的受试者，在与医学监查员协商后，将逐例评价；

24  在 AK105 首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗；

25  已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史；

26  已知对 AK105 制剂的任何成分过敏；

27  妊娠期或哺乳期女性；

28  研究者认为将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。

6.       医院和研究者信息

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。